SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
SWAN无名综合征的介绍：
SWAN无名综合征：疑似遗传代谢病没能临床确诊的患者群体
SWAN与UD的确诊资源：未确诊疾病网络UDN与未确诊疾病计划UDP
遗传性代谢病(IEM)是由某种酶或其辅因子缺乏或异常引起，少数情况下也可由通过不同机制(如，底物转运)调节代谢途径的基因产物缺乏或异常引起，可导致特定代谢物蓄积或缺乏，遗传性代谢病(IEM)可表现为急性代谢性急症，引发严重并发症、进行性神经系统损伤甚至是死亡。因此，IEM儿童的最佳临床结局取决于医生对于此类疾病症状的识别、及时评估以及转诊至擅长治疗此类疾病的医院。延迟诊断可导致急性代谢失代偿、进行性神经系统损伤，甚至死亡。
1、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
IEM的类型与诊断可以查看往期文章：
血氨、血糖、血脂、乳酸、血气分析、脑脊液分析
2、IEM相应的生化体征和症状表现
2.4 精神异常疾病：抑郁症、自闭症、认知障碍、老年痴呆
2.5 运动障碍疾病：肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作
2.6 代谢性肌病：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症
2.7 代谢性肾脏疾病：肾小管、肾小球、肾囊肿、肾结石、肾畸形
2.8 代谢性肝病MLD：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
2.9 肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
2.10 呼吸道系统疾病病症：间质性肺病、下呼吸道感染、慢性气道抽吸、肺动脉高压、肺泡通气不足、上呼吸道阻塞
2.11 免疫缺陷：先天性免疫与适应性免疫
2.12 代谢性耳病：感音神经性听力损失、混合性听力损失、先天性外耳异常、先天性外耳异常、内耳或耳蜗后受累
2.13 代谢性眼科疾病：色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)
2.14 CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激
2.15 肿瘤：有毒代谢物的积累、肿瘤代谢物、线粒体功能障碍、代谢重组
2.16 代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发
2.17 代谢性心血管疾病：心肌病、心律失常、血管疾病、心脏代谢
下列合集将此类以眼科、肌病、精神异常等临床病症为代表的遗传代谢病系列汇总在这个合集并持续更新，希望给未经确诊的患者一些临床提示，希望患者家属将这些蛛丝马迹的病症汇总给专业的代谢医生分析，争取早日确诊，得到规范治疗，从而避免疾病引起的继发性脏器损伤，以及家族相关疾病预防与再生殖预警。
合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
可以参考下面文章：
基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
引起急性代谢失代偿的IEM可以分为中间代谢障碍(典型IEM)、复合物分子生物合成和降解障碍以及神经递质代谢障碍。很多中间代谢障碍都可表现为危及生命的急病，特别是有机酸血症、尿素循环障碍、枫糖尿病和脂肪酸氧化障碍。神经递质缺陷及相关障碍可表现为重度代谢性脑病。而复合物分子相关性障碍通常进展更缓慢，一般不会引起急性代谢失代偿。(参见 “遗传性代谢病的分类”，关于‘分类’一节)
毒性代谢产物积累时会发生代谢危象。触发条件包括：增加分解代谢的因素(急性感染；手术、创伤、甚至是分娩过程；禁食)，或某种食物成分摄入增加(如，母乳喂养改为牛乳时蛋白质摄入增加)。急性代谢失代偿通常发生在一段看似健康的时期之后。无症状期可能为数小时至数月，有时甚至为数年。
例如，伴摄入不良或禁食的发作性代谢失代偿可能为碳水化合物代谢障碍、脂肪酸氧化障碍和某些氨基酸代谢障碍的特征。在很多病例中，失代偿的严重程度可能与诱发情况不成比例(如，轻度肠胃炎导致重度脱水而必须住院静脉补液或学龄期儿童反复发作低血糖)。
需要及时识别和干预急性代谢失代偿，防止死亡和慢性并发症。多种IEM都可引起危及生命的急病。
三、IEM急性代谢失代偿的临床表现
累及多系统的急性表现高度提示IEM。急性代谢失代偿的初始临床表现包括：
●呕吐和厌食或不能进食
●嗜睡，可进展至昏迷
●癫痫发作
●深快呼吸，可进展为呼吸暂停
●低体温(与脓毒症等疾病有关，并非某种代谢途径所特有)
●横纹肌溶解
●婴儿意外死亡或迅速缓解的原因不明事件(BRUE)
一项回顾性研究纳入了53例于急诊科就诊并随后诊断为IEM的患者，发现85%患者存在神经系统体征或症状，58%存在胃肠道体征或症状，51%同时存在神经系统和胃肠道体征和/或症状。神经系统症状包括肌张力低下、嗜睡、昏迷、癫痫发作和精神运动性延迟。胃肠道症状包括呕吐和肝功能障碍。
1、胃肠道和喂养问题
呕吐和脱水反复发作(特别是与蛋白质或特定碳水化合物摄入相关时)为氨基酸代谢障碍、有机酸血症和尿素循环障碍的特征。其他IEM可引起肝肿大伴低血糖或者肝衰竭。患者也可能表现为喂养困难和/或生长迟滞。生长迟滞可轻可重，这取决于具体障碍及严重程度。
喂养问题也不一致，有的正常，有的可能出现以下情况：
●吸吮无力
●嗜睡导致进食次数很少
●低血糖导致进食更频繁
●肌张力低下引起进食期较短和进食量较少
2、嗜睡和昏迷
嗜睡和昏迷可能见于氨基酸代谢障碍、有机酸血症、尿素循环障碍、脂肪酸氧化缺陷、线粒体病和碳水化合物代谢障碍(通常见于上述急性或发作性失代偿)。根据具体情况，在出现急性代谢失代偿之前，患者的神经系统可能完全正常，或者可能存在长期发育迟缓病史。
某些IEM可导致脑水肿，尤其是枫糖尿病以及与显著高氨血症和严重低血糖有关的疾病，例如近端尿素循环障碍和有机酸血症。
溶酶体贮积症和过氧化物酶体病时，嗜睡和昏迷少见。
3、癫痫发作
虽然在儿童中IEM为癫痫发作的一个罕见病因，但几乎所有类型的IEM都可能出现癫痫发作。它们通常与代谢紊乱相关，但不是全面性发作。癫痫发作可能是吡哆醇依赖性癫痫发作唯一的表现，其病因是α-氨基己二酸半醛(-AASA)脱氢酶缺陷。其他IEM中的癫痫发作通常继发于低血糖或中间代谢障碍中的毒性代谢产物蓄积。标准抗癫痫发作药物可能对此类癫痫发作疗效不佳，但纠正原发代谢紊乱对此有效。
所有类型的IEM均可出现癫痫发作，但下列情况的癫痫发作最常见：
●尿素循环障碍和氨基酸代谢障碍
●有机酸血症
●神经节苷脂沉积症
●丙酮酸代谢障碍
●过氧化物酶体病
●线粒体病
●吡哆醇及吡哆醛-5-磷酸依赖性癫痫发作
●生物素酶缺乏/全羧化酶合成酶缺乏
●甘氨酸脑病
●钼辅因子缺乏和孤立性亚硫酸盐氧化酶缺乏
●神经元蜡样质脂褐质沉积病
●肌酸代谢障碍
●嘌呤和嘧啶代谢障碍
4、呼吸异常
代谢紊乱可导致呼吸变快或加深。在尿素循环障碍中，高氨血症会刺激呼吸中枢，导致呼吸增强，随后引起呼吸性碱中毒。有机酸血症中，IEM引起的代谢性酸中毒会导致呼吸过速(与非代谢性原因的酸中毒时一样)。代谢紊乱的进展可能会明显引起全面神经系统抑制，导致呼吸暂停。
5、横纹肌溶解
与肌肉能量代谢有关的IEM可引起横纹肌溶解，IEM和通过储存肌糖原和脂肪获取能量有关的时候特别明显。若不及时治疗，横纹肌溶解可引起急性肾损伤。极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)缺乏症、肉碱脂酰转移酶(CPT)缺乏症及其他脂肪酸氧化障碍均可引起横纹肌溶解，可能还伴有低血糖表现。某些糖原贮积症(GSD)，尤其是McArdle病，通常表现为运动时肌肉痉挛和横纹肌溶解。参考往期文章：横纹肌溶解
6、婴儿猝死综合征或迅速缓解的不明原因事件
代谢性疾病很少引起婴儿意外死亡，但也是一大重要原因。氨基酸代谢障碍、有机酸血症、尿素循环障碍、脂肪酸氧化障碍和线粒体病都可能导致婴儿猝死综合征(SIDS)或BRUE，后者是明显危及生命事件(ALTE)的一个亚类。
转诊：若怀疑或新诊断出IEM，应在病情稳定至可以转运时立刻将患者转至擅长治疗IEM的医院。患者因病情不稳定而无法转运时，可请擅长治疗IEM的医生远程会诊。
四、实验室检查
大多数IEM所致代谢失代偿发作都与至少一种下列代谢紊乱有关，医生通常会为存在临床表现的患者检测这类紊乱 ：
●酸碱失衡(包括乳酸酸中毒)
●高氨血症
●低血糖
患者可能还存在与横纹肌溶解有关的实验室异常，或骨髓抑制引起的脓毒症样特征。
实验室异常可能是提示IEM的第一线索。在某些障碍中，这些实验室异常仅在代谢失代偿发作期间出现。因此应尽量在就诊时获取尿样和血样进行初始检查和专项检查。用于专项检查的样本应适当处理和储存，以便需要时行进一步检查。
IEM患者的其他常见实验室检查结果、各IEM的常见临床和实验室特征见：遗传性代谢障碍疾病IEM的发病机制和临床特征。
1、酸碱失衡
很多中间代谢障碍都可表现为酸碱失衡，有机酸血症中常见代谢性酸中毒，即低血清碳酸氢盐(HCO3)及低动脉pH值。代谢性酸中毒还可能发生于氨基酸代谢障碍、丙酮酸代谢障碍、线粒体病和碳水化合物代谢障碍。这些疾病中的代谢性酸中毒常伴有阴离子间隙增大。阴离子间隙由异常代谢产物如酮酸、乳酸或不能被代谢的有机酸引起。线粒体病、GSD和糖异生障碍中常见氧化代谢异常引起的乳酸酸中毒。
参见：
遗传代谢病IEM中最常见的酸碱失衡类型：代谢性酸中毒与呼吸性碱中毒
代谢性酸中毒在溶酶体贮积症和过氧化物酶体病中较少见，尿素循环障碍无此表现。
呼吸性碱中毒(低动脉血PCO2和动脉pH值升高)提示高氨血症，这是尿素循环障碍的典型特征。可诱发呼吸增强，从而引起呼吸性碱中毒。Leigh综合征(一种线粒体病)和其他高氨血症相关性疾病中也可见呼吸性碱中毒。
2、高氨血症
高氨血症是尿素循环障碍和有机酸血症(特别是丙酸血症和甲基丙二酸血症)的一种典型特征 。也可发生于其他氨基酸代谢障碍(如，赖氨酸尿性蛋白不耐受)和脂肪酸氧化障碍中。线粒体病或伴肝功能障碍时，偶见血氨轻度升高。
血氨浓度往往在尿素循环障碍患者中最高，即300-1000μmol/L(5.1-17μg/mL)。非急性期尿素循环障碍患者的血氨也可能正常，而部分有机酸血症患者的血氨可超过1000μmol/L(17μg/mL)。值得注意的是，不同实验室所报道的血氨浓度的正常范围存在差异，因为各实验室使用的单位和检测方法不同。
线粒体疾病或伴肝功能障碍时，罕见情况下会出现血氨轻度升高。碳水化合物代谢障碍、溶酶体贮积症和过氧化物酶体病患者的血氨浓度往往正常。
3、低血糖
低血糖常见于生酮障碍、脂肪酸氧化障碍(如中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症)、某些GSD、糖异生障碍和遗传性果糖不耐受症(HFI) 。在氨基酸代谢障碍、有机酸血症和线粒体病可能也有此表现。
GSD和有机酸血症中的低血糖通常伴有酮症，而在生酮障碍和脂肪酸氧化障碍(肝脏中的脂肪酸不能转化成酮酸)中低血糖则更多不伴酮症或伴酮体生成异常低。GSD患者还可能出现血浆乳酸、丙酮酸、甘油三酯和尿酸浓度升高。
4、骨髓抑制
骨髓抑制可见于有机酸血症，例如丙酸血症和甲基丙二酸血症，可表现为中性粒细胞减少、贫血或全血细胞减少。在戈谢病等各种溶酶体贮积症中，充盈的巨噬细胞可能会排挤正常骨髓细胞并引起贫血和血小板减少。维生素B12转运及生物合成障碍(如钴胺C病)可导致功能性维生素B12缺乏，进而引起贫血。
5、血清肌酶水平升高
横纹肌溶解的标志是肌酸激酶(CK)和其他血清肌酶升高。
若病史和体格检查结果提示IEM，实验室检查应在发病或症状最突出时进行，因为未发病时，检测值可能正常。应在初步评估时(尽量)获得血液和尿液样本，以及持续性癫痫发作、肌张力障碍或局部神经系统体征患者的脑脊液(CSF)，用于基础检测和某些特异性检测，即使可能并不需要进行特异性检测。这是因为医疗干预可能影响诊断必需的某些实验室检查结果，如静脉注射含葡萄糖溶液会干扰低血糖检测。
1、疑似IEM患者的初始实验室评估
全血细胞计数(CBC)和分类计数：IEM的血液学表现可能涉及所有细胞系。脓毒症可能触发代谢危象，CBC也可为此提供线索。
动脉血气：可以检测酸碱平衡紊乱，无法建立动脉通路时也可采用静脉血气。阴离子间隙增加的代谢性酸中毒通常与有机酸血症相关。呼吸性碱中毒常见于尿素循环障碍，由高氨血症所致。
血糖：低血糖是生酮障碍(如脂肪酸氧化障碍)、GSD和碳水化合物代谢障碍(如果糖代谢障碍)的典型表现。
血氨：采集测定氨浓度的血样时不得使用止血带，从动脉或静脉采血后置于冰上送实验室立即检测。如果血氨浓度>100μmol/L(1.7μg/mL)，则应立即重复测定。氨显著升高[≥300μmol/L(5.1μg/mL)]最常见于尿素循环障碍和某些有机酸血症(特别是丙酸血症和甲基丙二酸血症)中。新生儿血氨浓度≥120μmol/L(2μg/mL)，或年龄较大婴儿和儿童中≥80μmol/L(1.4μg/mL)，即为血氨浓度升高，这会引起神经毒性，必须立即治疗。高氨血症的持续时间而非峰值水平是新生儿发育不良结局的预测因素。
电解质、BUN、肌酐：计算阴离子间隙需要测定血清电解质。代谢性酸中毒伴阴离子间隙增加常见于有机酸血症。此外，低钠血症和高钾血症可能提示盐耗。
尿酸：GSD患者的尿酸水平可能较高。这些患者常表现出空腹低血糖、酮症和肌肉症状。更为慢性的IEM患者也可出现尿酸异常，如嘌呤代谢缺陷或钼辅因子缺乏时可见尿酸水平降低，Lesch-Nyhan病时可见尿酸水平升高。
尿液检查：包括颜色、气味、试纸法及有无酮类–尿液分析中的很多内容都有助于评估潜在的IEM患儿：
•尿液有或无酮体可帮助确定低血糖病因。
•尿液pH值可帮助确定代谢性酸中毒原因。
•呕吐患者出现尿比重降低提示其尿液浓缩能力受损，说明肾小管功能障碍(特别是同时出现糖尿和蛋白尿时)。肾小管功能障碍可见于多种IEM。
•试纸尿干化学检测显示白细胞酯酶或亚硝酸盐阳性，说明可能存在泌尿道感染，这可以促发代谢危象，也可以是脓毒症风险升高IEM[如，半乳糖血症、Ⅰb型GSD(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏、von Gierke病)]的首发表现。
•如果试纸尿干化学检测显示葡萄糖阴性，尿液中出现还原性物质提示存在某种IEM 。尿液中有非葡萄糖还原性物质的儿童可能存在碳水化合物不耐受障碍(如半乳糖血症、HFI)或氨基酸代谢障碍。然而，尿液中不存在还原性物质也不能排除这些疾病。使用青霉素类、水杨酸盐类、维生素C或以葡萄糖醛酸形式排泄的药物后，尿液还原性物质检测可能会得到假阳性结果。
2、根据初始评估的结果决定是否需要进特异性检测
进行初始评估时一并采集相应样本以待测：
●血浆氨基酸定量检测
●酰基肉碱谱
●血清乳酸
●尿液有机酸定性检测
遗传代谢检测之血串联质谱及尿气相色谱质谱：血/尿氨基酸与酰基肉碱，尿有机酸检测
应按照具体临床实验室的要求将这些样本置于合适的试管或容器、进行处理和贮存。
六、特殊危重表现的评估
在任何年龄段，IEM都可能表现为代谢紊乱所致的急性代谢失代偿危重病。代谢紊乱的特定组合有助于区别不同类别的IEM，并据此指导做出额外评估的决定。这些结果也适用于指导即刻处理。
1、低血糖
需要及时识别和治疗婴儿和儿童低血糖，以防止出现严重，甚至有可能为永久性的神经系统后遗症。获取关键样本后应尽快开始低血糖治疗。
是否存在酮症有助于区别可导致低血糖的不同类型IEM。例如：
●酮症常见于合并低血糖和GSD(GSDⅠ型除外)的患者，这类患者通常还存在血浆乳酸、丙酮酸、甘油三酯和尿酸浓度升高。
●酮症也常见于合并有机酸血症或枫糖尿病的低血糖患者。
●脂肪酸氧化障碍和生酮障碍(如3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶和3-酮硫解酶缺乏症)患者通常无酮症或酮体水平异常低，因为脂肪酸无法在肝脏中转化成酮酸。
低血糖代谢性病因的额外评估应在患者出现低血糖时进行，也可使用就诊时采集并妥当保存的样本检测。额外评估包括：
●血浆酰基肉碱谱和血浆肉碱水平(游离、总量和酰基)定量测定。肉碱水平较低可见于原发性肉碱缺乏，或有机酸血症或线粒体病引起的继发性肉碱缺乏。
●测定乳酸、甘油三酯、尿酸和肌酸激酶可能有助于诊断某种GSD。最常见的GSD，即葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(GSD Ⅰa型、von Gierke病)中通常可出现乳酸、甘油三酯和尿酸升高。肌酸激酶浓度升高可见于糖原脱支酶缺乏(GSD Ⅲ型，或称Forbes病)患者。
2、高氨血症
氨浓度增高具有神经毒性，必须予以治疗。在等待确定具体诊断期间应开始治疗
如果血浆氨水平升高且之前未进行过检测，应安排其他检测：
●血浆氨基酸定量分析：重点监控血精氨酸、瓜氨酸、谷氨酰胺等。
●尿液有机酸定性分析。
●应检测AST、ALT及肝脏合成功能，因为即使不伴IEM，肝功能障碍/肝衰竭本身就可导致高氨血症。
3、酸碱失衡
IEM中最常见的酸碱失衡类型为代谢性酸中毒和呼吸性碱中毒。
代谢性酸中毒：IEM所致代谢性酸中毒常伴有阴离子间隙增加。阴离子间隙是异常代谢产物(如酮酸、乳酸或甲基丙二酸)所致。
尿液pH值有助于确定代谢性酸中毒的病因。代谢性酸中毒的相应生理反应为尿液酸性物质排泄量增加，尿液pH值通常降至5以下。尿液pH值>5提示病因更有可能是肾小管性酸中毒而非IEM。
呼吸性碱中毒： 尿素循环障碍中，呼吸性碱中毒常伴有高氨血症，除非出现休克或继发性感染。氨水平升高诱发呼吸增强，进而导致呼吸性碱中毒。呼吸性碱中毒：遗传代谢病IEMIEM中最常见的酸碱失衡类型：代谢性酸中毒与呼吸性碱中毒
其他原因无法解释的酸碱失衡：若存在其他原因无法解释的酸碱失衡，进一步评估应包括：
●血浆乳酸和丙酮酸水平(后者仅在样本采集置于含高氯酸盐的容器中才能准确测定)
●血浆氨基酸定量分析
●尿液有机物定量分析
4、SIDS和BRUE
以下是最常引起SIDS或BRUE(ALTE亚类)的几种IEM：
●脂肪酸氧化缺陷，最常见的是中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
●氨基酸代谢障碍和尿素循环障碍
●有机酸血症
对于所有SIDS病例和特定ALTE病例(如，事件确实危及生命及其他发现提示IEM)，推荐进行相应实验室评估。SIDS时血检最好使用新生儿筛查卡采集的血样。评估内容包括：
●血浆酰基肉碱谱
●血浆肉碱水平定量分析，以检测原发性肉碱缺乏(如，钠依赖性肉碱转运体缺陷)或继发性肉碱缺乏(如，脂肪酸氧化障碍或有机酸血症等疾病导致的肉碱丢失)
●血浆氨基酸定量分析
●尿液有机酸定性分析
●血浆乳酸和丙酮酸
5、癫痫发作
代谢性疾病为儿童癫痫发作的罕见病因。IEM所致癫痫发作通常出现较早，标准抗癫痫发作药物治疗可能无效。如果患者存在持续性癫痫发作、肌张力障碍或局部神经系统征象，那就应采集脑脊液检测葡萄糖(同时检测血糖)和蛋白质。应另存1mL CSF以备日后检查。
在婴幼儿期起病的癫痫发作或伴有发育迟缓/张力过低/张力过高或发育倒退的持续性癫痫发作者中，IEM引起癫痫发作的可能性最高。此类患者的IEM评估可能包括：
●对于频繁或持续性癫痫发作的新生儿，可在脑电图监测下尝试吡哆醇(100mg静脉给药)或磷酸吡哆醛(吡多醇的活性形式)治疗；若无效，应考虑尝试亚叶酸和生物素治疗 。血浆和尿液均可用于临床测定α-AASA，这是吡哆醇依赖性癫痫发作或亚叶酸反应性癫痫发作的生物标志物。
●尿液有机酸定性分析。
●血浆氨基酸定量分析。
●动脉乳酸和丙酮酸浓度。
●在为血浆氨基酸分析采样时，应同时定量分析脑脊液氨基酸。脑脊液与血浆甘氨酸的比值>0.08即为异常，提示甘氨酸脑病，也称为非酮症性高甘氨酸血症。
●脑脊液乳酸定量分析；线粒体能量代谢障碍患者的血浆乳酸水平可能正常，但脑脊液乳酸水平升高；因此我们推荐直接测定脑脊液乳酸或通过磁共振波谱成像测定脑乳酸。
●测定血浆和尿液肌酸和胍乙酸水平，以评估肌酸代谢异常，如胍乙酸甲基转移酶缺乏。仅凭血浆分析不能可靠地检测X连锁肌酸转运体缺乏。
●散瞳眼科检查，以评估有无神经节苷脂沉积症的樱桃红斑或线粒体病的视网膜表现。
●头颅MRI，以评估有无神经节苷脂沉积症或线粒体病白质营养不良或基底节改变；怀疑小分子遗传代谢病(神经代谢性疾病)时需行MR波谱成像。
如果MRI和/或眼科检查提示某种异常，需进一步检查以确诊。无法确诊时需通过二次检查评估有无嘌呤和嘧啶代谢障碍(尿嘌呤和嘧啶检测)、脂肪酸氧化障碍(血浆酰基肉碱谱)、神经递质代谢障碍(脑脊液神经递质代谢产物)、铜代谢障碍(针对Menkes病的血清铜、铜蓝蛋白检测)或过氧化物酶体疾病(极长链脂肪酸、植烷酸、哌啶酸)。
6、横纹肌溶解
为肌无力、压痛、痉挛痛、萎缩或运动不耐受患者检测乳酸脱氢酶、醛缩酶、肌酸激酶和尿肌红蛋白时，结果可能提示横纹肌溶解，例如McArdle病、VLCAD缺乏症和CPT Ⅱ缺乏症。
7、肝功能障碍/衰竭
患者存在凝血病、黄疸或肝功能障碍/衰竭的其他证据时，应行肝功能检查(转氨酶、胆红素、凝血酶原时间)。HFI和半乳糖血症通常表现为肝功能障碍和凝血病。维生素P缺乏、转醛醇酶缺乏、Ⅰ型酪氨酸血症和胆汁酸生物合成障碍可能表现为胆汁淤积性黄疸和急性肝衰竭。
七、鉴别诊断
全面的实验室检查可发现疾病的特异性表现，能排查IEM鉴别诊断中的大多数疾病。因此应保持高度谨慎，以确保进行了所有适当的实验室检查。评估有无IEM的同时，也应酌情针对这些疾病开展评估和/或经验性治疗，因为早期开始支持性治疗和确定性治疗对IEM和其他疾病都至关重要。
新生儿：鉴别诊断包括脓毒症、先天性病毒感染、导管依赖性心脏病、药物戒断、先天性肾上腺皮质增生和先天性高胰岛素血症。
年龄较大儿童：鉴别诊断包括糖尿病、摄食或中毒、脑炎和肾上腺皮质功能减退症。
八、即刻处理
存在危重代谢性疾病的婴儿和儿童需立即接受处理，防止进一步急性恶化和出现远期后遗症。确诊之前进行适宜的积极治疗可能挽救生命，或者能预防或减轻其中一些疾病的神经系统远期后遗症。
等待确诊期间，要进行支持性干预，包括通气支持和液体复苏、清除蓄积的代谢产物和预防分解代谢(通过促进合成代谢)。此外，确诊前可酌情给予一些特定辅因子，某些情况下这可支持诊断(如，吡多醇)。
通常在确诊后开始特异性治疗。应与遗传学或代谢病专科医生会诊，共同制定治疗方案。
1、稳定循环、气道和呼吸
应按需实施盐水液体复苏(通常使用生理盐水，但电解质组分应根据临床状态和血清电解质浓度来确定)，以充分维持循环。乳酸盐(即，乳酸林格氏液)可能会加重乳酸酸中毒，因此应避免使用。给予低张液体可能导致脑水肿。
当代谢产物的直接毒性作用引起呼吸抑制或脑水肿时，应根据需要提供通气支持。
2、治疗低血糖以预防分解代谢
低血糖治疗应尽快开始：静脉给予葡萄糖(和电解质)可提供能量及预防分解代谢。葡萄糖以8-10mg/(kg·min)的速度输注，足以抑制分解代谢。可通过外周静脉导管输注葡萄糖含量高达10%的葡萄糖溶液。如果开始经口摄入的时间将延迟24小时以上，则可能需要通过中心静脉通路给予更高浓度的葡萄糖。评估低血糖代谢性病因的关键血样应尽量在治疗前采集。
胰岛素输注：必要时可持续静脉输注胰岛素以促进合成代谢，并将血糖维持在100-120mg/dL(5.56-6.67mmol/L)。在这些情况下，胰岛素的常用剂量0.05U/(kg·h)，持续静脉输注。应根据血糖水平调整胰岛素输注速率。
3、去除毒性代谢产物
●在等待具体诊断期间，应暂停肠内或肠外营养。无论是静脉给药还是口服，只要持续给予需要由有缺陷途径代谢的氨基酸或特定碳水化合物，那就会增加毒性代谢产物的浓度并加重临床病情。
●根据疾病类型和中毒程度，可能需要采取额外措施来减少毒性代谢产物，如通过透析或药物治疗将氨基酸从有缺陷的代谢通路中转移出来。
显著高氨血症会危及生命，须立即血液透析和/或药物治疗，如尿素循环障碍患者使用苯乙酸钠-苯甲酸钠(Ammonul)。尿素循环障碍中高氨血症的急性处理：尿素循环障碍与高氨血症的诊断和管理建议指南。
4、纠正代谢性酸中毒
某些情况下，可能需采用碳酸氢盐纠正代谢性酸中毒。但如果酸中毒是由未治疗的有机酸血症造成，仅给予碳酸氢盐就不太可能有明显疗效。给予碳酸氢盐时应谨慎，因为快速或过度纠正酸中毒可能对中枢神经系统产生不良影响。高氨血症患者应避免使用碳酸氢盐治疗，以防导致脑水肿和尿氨排泄减少。
5、给予辅因子
在等待确诊期间可给予辅因子，在特定情况下可能也需要给予辅因子，概述如下：
钴胺素：维生素B12；1mg皮下或肌内注射，可用于代谢性酸中毒及疑似有机酸血症患者(如，患者存在维生素B12治疗有效的甲基丙二酸血症)。
维生素B6：癫痫发作新生儿采用常规抗癫痫药无效时，应给予吡多醇(维生素B6；100mg IV)或磷酸吡哆醛(吡多醇的活性形式；10mg/kg IV)。吡多醇无效的患者可能存在亚叶酸反应性癫痫发作，应给予亚叶酸(2.5mg IV)。
生物素：反复癫痫发作的新生儿可能存在生物素反应性多种羧化酶缺乏症，应给予生物素(10mg口服或经鼻胃管给予)。
维生素B2：若患者存在多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和维生素B2转运障碍(Brown-Vialetto-Van Laere综合征)，那就应考虑给予维生素B2(50mg IV，一日3次)。
左卡尼汀：对于有机酸血症、脂肪酸氧化障碍和原发性或继发性肉碱缺乏症患者，补充肉碱[100mg/(kg·d)，分3次口服或静脉给药)]可能有用。危重情况下可能需用更高剂量，如200mg/(kg·d)静脉给药或300mg/(kg·d)口服，以促进有机酸排泄(如，丙酸血症中丙酰肉碱的排泄)。
治疗遗传代谢病的激活代谢通路或供能的辅酶、酶辅助因子、抗氧化剂
原发性线粒体疾病PMD用于激活代谢通路或供能的辅酶、酶辅助因子、抗氧化剂的鸡尾酒疗法
6、特定患者的其他治疗
对可能为脓毒症或严重细菌感染的患者，需予以经验性抗生素治疗。未治疗的半乳糖血症患者可能会发生脓毒症，某些未治疗有机酸血症的患者可能会出现中性粒细胞减少和感染。因此，诊断出IEM并不能排除严重感染。
存在肝功能障碍相关凝血病的患者可能需要输注新鲜冷冻血浆
枫糖尿病或高氨血症引起脑水肿时，除了常规治疗，还应通过血液滤过去除致病物质(分别是亮氨酸和氨)。
九、结尾
罕见病大多数指的是遗传代谢障碍疾病，这类疾病往往因为确诊率低所以比较罕见，确诊率低主要有以下两个原因：
1、没有检测标志物
比如甲基丙二酸血症，这类疾病有血酰基肉碱与尿有机酸异常指标，可以通过串联质谱检测相关代谢物（相关内容查看：尿气相色谱与血串联质谱检测），再通过基因来确诊，而有的其他这类遗传代谢障碍疾病，目前没有临床检测方法能检测到这些异常代谢物，或者有的疾病点位目前基因检测探索不到，所以导致这类患者暂时没确诊。
2、目前临床上很多患者没得到病因的确诊
很多排除外伤、肿瘤、感染、酒精药物中毒的原因的脑部精神异常病症，例如：癫痫、自闭症、精神异常、脑瘫等，这些脑神经异常的表现只是临床病症而不是病因，这类病症的患者全国约几个亿，这类患者里大部分是遗传代谢障碍疾病引起的，有时候因为很多基层医生和家长对遗传代谢障碍疾病的认识不足，导致这类患者没得到确诊，这类庞大的疾患群体，如果得到确诊，将是一个很大的患者群体。
很多上述这类患者只是确诊病症，而没有确诊病因，所以没得到针对病因的治疗，希望这类患者群体能被更多的医生与社会关注到，早日确诊，确诊了才有病友圈，才有医生去研究，才有药厂针对病因开发药物、酶替代疗法、基因编辑疗法等，有确诊病因的患者群体才能推动疾病治疗的进展。
很多患者家长说罕见病是疑难杂症，很多都治不了，没必要检查，检查出来没治疗方法也没用，但是有的罕见病早点确诊对患者和患者家庭来说收益很大：
随着医疗的发展，有部分遗传代谢障碍疾病是有一部分规范治疗办法的，例如补充辅酶因子、循环底物优化代谢；饮食管理减少不可代谢物质，这类患者早期得到确诊，以及及时规范治疗，可以阻止脑神经损伤，患者智力与身体发育可以得到正常的发展，确诊后管理好当下疾病，等待将来基因疗法来治愈
辅酶因子：
治疗遗传代谢病的激活代谢通路或供能的辅酶、酶辅助因子、抗氧化剂
原发性线粒体疾病PMD用于激活代谢通路或供能的辅酶、酶辅助因子、抗氧化剂的鸡尾酒疗法
饮食疗法：
可以避免临床急性症状发作导致的急性事件，急性期及时的治疗，可以降低患者致残致死风险
对患者家庭亲属患病情况可以提前预测，并可以进一步得到管理
患者家系生育风险的预测
随着确诊的患者增加，就会有更多的医疗资源（医生、药厂、科研人员），来促进疾病的发展与药物的研发
如果这类患者没有得到确诊，就会导致这类疾病暂时无法被攻克，没确诊的患者只能按自闭症、脑瘫、癫痫、精神分裂症、抑郁症等精神异常病症进行诊断，所有的治疗都是对症状治疗，而不是对疾病的规范治疗。
疾病的确诊与疗法研发是需要，患者、医生、研发团体、药厂等多方面去推动，这些推动的因素最关键的就是第一步患者的疾病确诊，患者疾病确诊才有患者群体，才有后续的一切资源，有患者才有未来。
所以说患者是灯塔！罕见病并不罕见，而是很多患者群体没得到病因确诊！希望未来更多的患者能确诊病因，目前对于全面检测后依旧没确诊的SWAN患者，建议做好患者营养、运动、疾病症状的姑息治疗（姑息治疗一般指的是患者出现癫痫、精神异常症状，规范使用控制癫痫的药品或精神药品治疗），定期重分析基因数据，等待医疗进步的那天！
本文来源：UPTODATE
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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